КИПРОЛИС ЛИОФИЛИЗАТ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ 60МГ № 1

Активное вещество: 60 мг карфилзомиба.
Вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекс натрия (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) - 3090 мг, лимонная кислота - 59,4 мг, натрия гидроксид (для регулирования pH).

Описание: Лиофилизат или порошок от белого до желтоватого цвета, свободный от видимых включений.

Восстановленный раствор: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство. АТХ: Карфилзомиб Фармакодинамика: Механизм действия

Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, селективно и необратимо связывающийся с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S и не оказывает, либо оказывает незначительное влияние на протеасомы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях солидных опухолей и гемобластоза. В экспериментальных моделях карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы, гемобластозов и солидных опухолей. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

Фармакодипамические эффекты

Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы с, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение препарата в дозах ≥ 15 мг/м2 последовательно ингибировало СТ-L протеасомы (≥ 80%). Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMP2) и субъединиц, напоминающих мультикаталитический эндопептидазный комплекс 1 типа (МЕСL1) иммунопротеасомы на 26% - 32% и 41%-49%, соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось более 48 часов после введения первой дозы карфилзомиба при его введении раз в неделю. Комбинированное назначение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасомы.

Фармакокинетика: Всасывание

После однократного внутривенного введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м2, максимальная концентрация (Сmах) и площадь пика под кривой "концентрация-время" (AUC) составляли 4232 мг/мл и 379 нг*ч/мл, соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м2, значения системной экспозиции и периода полувыведения в 1 и 15 или 16 дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системного кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 36 мг/м2 отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.

Распределение

Средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии при дозировании 20 мг/м2 составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.

Метаболизм

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основные метаболиты, оценивавшиеся в плазме крови и моче человека, образовывались также in vitro гепатоцитами человека и соответствовали пептидным фрагментам и диолу карфилзомиба, что свидетельствует о его расщеплении пептидазой и эпоксидном гидролизе, являющимися основными путями метаболизма. Опосредованные цитохромом Р450 механизмы играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.

Выведение

После внутривенного введения в дозах ≥15 мг/м2 карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями периода полувыведения ≤1 часа в 1 день 1 цикла терапии. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб преимущественно элиминировался непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Возраст

По данным фармакокинетического популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику карфилзомиба.

Пол

По данным фармакокинетического популяционного анализа, пол не оказывает влияния на фармакокинетику карфилзомиба.

Печеночная недостаточность

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось (см. раздел "Особые указания").

Почечная недостаточность

Функция почек не оказывала влияния на клиренс и значения экспозиции карфилзомиба при его однократном и многократном введении в дозах до 20 мг/м2 (см. раздел "Отдельные группы пациентов").

Цитохром P450

На основании данных исследований in vitro и in vivo, не ожидается, что карфилзомиб ингибирует CYP 3А4/5 и/или оказывает влияние на экспозицию субстратов CYP 3А4/5. В клиническом исследовании одновременное применение с пероральным мидазоламом - субстратом CYP 3А - было показано, что одновременное введение карфилзомиба не оказывало влияния на фармакокинетику мидазолама.

Р-гликопротеин

Карфилзомиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Однако, учитывая, что карфилзомиб вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, матовероятно, что ингибиторы или индукторы P-gp оказывают влияние на профиль фармакокинетики карфилзомиба.

Показания: В составе комбинированной терапии рецидивирующей множественной миеломы у пациентов, получивших минимум одну линию предшествующей терапии, в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.

Монотерапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

Противопоказания: Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Возраст до 18 лет.

Беременность и лактация: Беременность

Данные о возможности использования препарата Кипролис в период беременности отсутствуют.

Женщинам и мужчинам, обладающим репродуктивным потенциалом, следует рекомендовать использовать эффективные меры контрацепции для предотвращения наступления беременности или зачатия во время терапии препаратом Кипролис. Карфилзомиб обладает кластогенным эффектом, как было показано в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах периферической крови человека in vitro. Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом, и/или их половые партнеры, должны использовать надежные меры контрацепции при применении препарата Кипролис и в течение 30 дней после его завершения. Пациенты-мужчины, принимающие Кипролис, и/или их половые партнерши, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать адекватные меры контрацепции во время лечение препаратом Кипролис и 90 дней после завершения применения препарата. Если Кипролис используется в период беременности или беременность наступает при применении препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. Информация по одновременному применению пероральных контрацептивов приведена в разделе "Особые указания".

На основании механизма действия и результатов экспериментов на животных, карфилзомиб может оказывать потенциальный вред для плода при применении беременными женщинами. Карфилзомиб приводил к развитию эмбриофетотоксичности у беременных самок кроликов в дозах, которые были ниже рекомендуемых для человека. Карфилзомиб, использовавшийся у беременных самок крыс и кроликов в течение периода органогенеза, не являлся тератогенными при использовании доз до 2 мг/кг в сутки у крыс или до 0,8 мг/кг в сутки у кроликов.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли карфилзомиб в грудное молоко. Кипролис не должен применяться в период грудного вскармливания. Поскольку известно, что потенциально Кипролис может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата на основании оценки потенциальной пользы лечения для матери.

Фертильность

Исследования влияния на фертильность не проводились.

Способ применения и дозы: Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

В составе комбинированного режима, препарат Кипролис вводится в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 10 минут на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель, с последующим перерывом в 12 дней, как указано в таблице 1. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии. Рекомендуемая стартовая доза препарата Кипролис составляет 20 мг/м2 в 1 и 2 дни цикла 1. При переносимости данной дозы, доза должна быть повышена до целевой - 27 мг/м2 на 8 день цикла 1. Начиная с цикла 13, дозы препарата Кипролис в день 8 и день 9 пропускаются. Применение препарата Кипролис прекращается после цикла 18. Леналидомид принимается перорально в дозе 25 мг в дни с 1 по 21, и дексаметазон принимается перорально или вводится в/в в дозе 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Снижение начальной дозы леналидомида должно рассматриваться в соответствии с рекомендациями, указанными в инструкции по медицинскому применению, например, при наличии исходной почечной недостаточности. Дексаметазон должен вводиться за 30 минут - 4 часа до введения препарата Кипролис.