Бавенсио концентрат 20 мг/мл флакон 10 мл (для инфузий)
- Артикул:
- Производитель: Мерк/Мерк Сероно
- Страна-производитель: Швейцария
- МНН: РАСПРОДАЖА!
- Показания к применению:
- Путь введения: Квалифицированным персоналом
- Срок годности: 12.2024
55 110 ₽
В наличии
Действующее вещество
Авелумаб* (Avelumab*)
ATX
L01FF04 Авелумаб
Фармакологическая группа
Противоопухолевое средство — антитела моноклональные [Противоопухолевые средства — моноклональные антитела]
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Список кодов МКБ-10
Состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
действующее вещество:
авелумаб 200,0 мг
вспомогательные вещества: D-маннитол — 510,0 мг; ледяная уксусная кислота — 6,0 мг; полисорбат 20 — 5,0 мг; натрия гидроксид — 3,0 мг; вода для инъекции — до 10 мл
Описание лекарственной формы
От бесцветного до желтоватого цвета прозрачная жидкость.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоопухолевое.
Фармакодинамика
Авелумаб — человеческий IgGl, моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа.
Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности.
Фармакокинетика
Фармакокинетику авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом.
На основании популяционного фармакокинетического (ФК)-анализа авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом, отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 нед в дозе 800 мг или 10 мг/кг.
Распределение. Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени — во внеклеточном пространстве. Объем распределения в равновесном состоянии составлял 4,72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением объем распределения авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба нехарактерно специфическое связывание с белками плазмы.
Выведение. Общий системный клиренс составляет 0,59 л/день. Согласно результатам анализа, общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32,1% (коэффициент вариации (КВ) 36,2%). Равновесная концентрация (Css) авелумаба достигалась приблизительно через 4–6 нед (2–3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 нед, с системным накоплением примерно в 1,25 раза. Период полувыведения (Т1/2) при рекомендуемой дозе составляет 6,1 дня, по данным популяционного ФК-анализа.
Особые группы пациентов
Результаты популяционного ФК-анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Масса тела. Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30–204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.
Пациенты с нарушением функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с почечной недостаточностью легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60–89 мл/мин, n=623), средней (СКФ 30–59 мл/мин, n=320) степени тяжести и пациентами с нормальной (СКФ≥90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени. В популяционном ФК-анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени (билирубин ≥ВГН или ACT >ВГН, или билирубин в 1–1,5 раз выше ВГН, n=217) и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и ACT ≥ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального института рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (концентрация билирубина в >3 раза выше ВГН) применение авелумаба не изучалось.
Показания
монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ);
поддерживающая терапия первой линии взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины (в качестве монотерапии);
распространенный почечноклеточный рак у взрослых (в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии).
Противопоказания
гиперчувствительность к препарату БАВЕНСИО® или любому компоненту препарата в анамнезе;
нарушение функции почек и печени тяжелой степени;
детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность. Данные относительно применения препарата БАВЕНСИО® у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее в моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.
Период грудного вскармливания. Данные относительно секреции препарата БАВЕНСИО® в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 мес после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.
Способ применения и дозы
Реклама: ООО "РЛС-Библиомед", ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm
Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза препарата БАВЕНСИО® при монотерапии составляет 800 мг в/в в течение 60 мин каждые 2 нед. Применение препарата БАВЕНСИО® следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.
Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб — 800 мг препарата БАВЕНСИО® в/в в течение 60 мин каждые 2 нед и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки (с интервалом между приемами 12 ч) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба — см. инструкцию по применению акситиниба.
Премедикация
Перед первыми 4 инфузиями препарата БАВЕНСИО® пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.
Коррекция дозы
Повышение или снижение дозы препарата БАВЕНСИО® не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения. Подробные рекомендации по лечению иммуноопосредованных нежелательных реакций описаны в разделе «Особые указания».
Таблица 1
Рекомендации по приостановке терапии или полной отмене препарата БАВЕНСИО®
Нежелательная реакция Степень тяжести* Коррекция терапии
Инфузионные реакции 1-я степень Снизить скорость инфузии на 50%
2-я степень Приостановить инфузию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени; возобновить инфузию со снижением скорости на 50%
3-я или 4-я степень Прекратить терапию
Пневмонит 2-я степень Приостановить терапию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени
3-я или 4-я степень, или рецидив пневмонита 2-й степени Прекратить терапию
Гепатит
Информация о препарате БАВЕНСИО® в комбинации с препаратом акситиниб представлена ниже Активность ACT или АЛТ в 3–5 раз превышает ВГН или концентрация билирубина в крови в 1,5–3 раза превышает ВГН Приостановить терапию до снижения тяжести нежелательной реакции до 0-й или 1-й степени
Активность ACT или АЛТ в >5 раз превышает ВГН или концентрация билирубина в крови в >3 раз превышает ВГН Прекратить терапию
Колит Колит или диарея 2-й или 3-й степени Приостановить терапию до снижения тяжести нежелательной реакции до 0-й или 1-й степени
Колит или диарея 4-й степени или рецидив колита 3-й степени Прекратить терапию
Панкреатит Подозрение на панкреатит Приостановить терапию
Подтвержденный панкреатит Прекратить терапию
Миокардит Подозрение на миокардит Приостановить терапию
Подтвержденный миокардит Прекратить терапию
Эндокринопатии (гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипергликемия) Эндокринопатии 3-й или 4-й степени Приостановить терапию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени
Нефрит и нарушение функции почек Концентрация креатинина в сыворотке крови, в 1,5–6 раз превышающая ВГН Приостановить терапию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени
Концентрация креатинина в сыворотке крови, более чем в 6 раз превышающая ВГН Прекратить терапию
Нежелательные реакции со стороны кожи Сыпь 3-й степени Приостановить терапию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени
Сыпь 4-й степени или рецидивирующая сыпь 3-й степени, подтвержденный синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз Прекратить терапию
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (включая миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, синдром Гийена-Барре) Для любого состояния из следующих: клинические признаки неописанных выше иммуноопосредованных нежелательных реакций 2-й или 3-й степени Приостановить терапию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени
Для любого состояния из следующих:
-нежелательные реакции 4-й степени или угрожающие жизни реакции (за исключением эндокринопатий, которые контролируются с помощью заместительной гормональной терапии);
- рецидивирующие иммуноопосредованные нежелательные реакции 3-й степени;
- потребность в дозе преднизона 10 мг или выше или эквивалентной дозе другого аналогичного препарата в течение более 12 нед;
- персистирующие иммуноопосредованные реакции 2-й или 3-й степени, сохраняющиеся в течение 12 нед или более Прекратить терапию
*Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии NCI для нежелательных явлений, в.4.0.
Коррекция дозы при терапии в комбинации с акситинибом
Если активность ACT или АЛТ в ≥3 раза, но <5 раз превышает ВГН или концентрация билирубина в крови в ≥1,5 раза, но <3 раз превышает ВГН, следует приостановить терапию препаратами БАВЕНСИО® и аксетиниб до снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени. Если нежелательные реакции сохраняются (более 5 дней), следует рассмотреть возможность терапии ГКС — преднизоном или аналогичным препаратом с последующим снижением дозы.
Возможность повторного назначения препарата БАВЕНСИО® или акситиниба или последовательного повторного назначения комбинации препарата БАВЕНСИО® и акситиниба следует рассмотреть после снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени.
Снижение дозы акситиниба в соответствии с инструкцией по его применению следует учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с акситинибом.
Если активность АСТ или АЛТ в ≥5 раз превышает ВГН либо в >3 раз превышает ВГН с одновременным общим билирубином, в ≥2 раза превышающим ВГН, либо билирубин в крови в ≥3 раза превышает ВГН, следует окончательно прекратить терапию как препаратом БАВЕНСИО®, так и акситинибом, и рассмотреть возможность терапии ГКС.
Рекомендации по изменению дозы акситиниба в комбинации с препаратом БАВЕНСИО®
В случае, когда препарат БАВЕНСИО® применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых изменениях дозы акситиниба — см. в инструкции по его применению.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата БАВЕНСИО® у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.
Дети. Эффективность и безопасность применения препарата БАВЕНСИО® у детей и подростков <18 лет не изучалась.
Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата БАВЕНСИО® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени недостаточно для рекомендации по применению.
Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата БАВЕНСИО® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней недостаточно для рекомендации по применению.
Правила приготовления и хранения раствора для инфузий
Препарат БАВЕНСИО® применяется только для в/в инфузий. Его не следует вводить в/в струйно (болюсно). Препарат БАВЕНСИО®разводится 0,9 или 0,45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в течение более 60 мин в виде в/в инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0,2 мкм.
Препарат БАВЕНСИО® совместим с инфузионными пакетами из полипропилена и этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из поливинилхлорида и в/в катетерами с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0,2 мкм.
Готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2–8 °С или не более 8 ч при комнатной температуре 20–25 °С. Если раствор хранился при температуре 2–8 °С, перед введением препарат необходимо довести до комнатной температуры.
Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.
1. Флакон с препаратом перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный или в нем обнаружены частицы, или у него изменился цвет, раствор использовать нельзя.
2. Отобрать необходимый объем препарата БАВЕНСИО® из флакона и развести в 0,9 или 0,45% растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.
3. Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора.
4. Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.
5. Не вводить другие препараты через тот же в/в катетер.
После инфузии препарата БАВЕНСИО® необходимо промыть катетер с помощью 0,9 или 0,45% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию.
Побочные действия
Применение препарата БАВЕНСИО® чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций (НР). Большинство из них, в т.ч. тяжелой степени, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата БАВЕНСИО®.
МКМ или местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак
Безопасность препарата БАВЕНСИО® оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с сóлидными опухолями, на основе объединенных данных n=2082, которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед. В этой популяции пациентов наиболее частыми НР на фоне применения препарата БАВЕНСИО® были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми НР ≥3-й степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными НР были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции. В таблице 2 представлены объединенные данные о НP у пациентов с сóлидными опухолями включая МКМ или местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 2
HP у пациентов, получавших терапию препаратом БАВЕНСИО® в ходе клинических исследований
Частота НР
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто Инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто Анемия
Часто Лимфопения, тромбоцитопения
Нечасто Эозинофилия**
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто Лекарственная реакция гиперчувствительности, реакция гиперчувствительности
Редко Анафилактическая реакци, реакция гиперчувствительности I типа
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто Гипотиреоз*, гипертиреоз*
Нечасто Надпочечниковая недостаточность*, аутоиммунный гипотиреоз*, тиреоидит*, аутоиммунный тиреоидит
Редко Острая недостаточность коры надпочечников*, недостаточность функции гипофиза*
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто Снижение аппетита
Часто Гипонатриемия
Нечасто Гипергликемия *
Редко Сахарный диабет*, сахарный диабет типа 1*
Нарушения со стороны нервной системы
Часто Головная боль, головокружение, периферическая нейропатия
Нечасто Миастения gravis***, миастенический синдром***
Редко Синдром Гийена-Барре*, синдром Миллера-Фишера*
Нарушения со стороны органа зрения
Редко Увеит*
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто Гипертензия
Нечасто Гиперемия кожи, гипотензия
Редко Миокардит*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто Кашель, одышка
Часто Пневмонит*
Редко Интерстициальная болезнь легких*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто Тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе
Часто Сухость во рту
Нечасто Колит*, кишечная непроходимость
Редко Панкреатит*, аутоиммунный колит*, энтероколит*, аутоиммунный панкреатит*, энтерит*, проктит*
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто Аутоиммунный гепатит
Редко Острая печеночная недостаточность*, печеночная недостаточность*, гепатит*, гепатотоксичность*
Нарушения со стороны кожи или подкожных тканей
Часто Сыпь*, зуд*, макулопапулезная сыпь*, сухость кожи
Нечасто Экзема, дерматит, зудящая сыпь*, псориаз*, эритематозная сыпь*, эритема*, генерализованная сыпь*, пятнистая сыпь*, папулезная сыпь*
Редко Мультиформная эритема*, гемморагическая сыпь*, витилиго*, генерализованный зуд*, эксфолиативный дерматит*, пемфигоид*, псориазоподобный дерматит*, медикаментозная сыпь*, красный плоский лишай*
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто Боль в спине, артралгия
Часто Миалгия
Нечасто Миозит*, ревматоидный артрит
Редко Артрит*, полиартрит*, олигоартрит*
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто Почечная недостаточность*, нефрит*
Редко Тубулоинтерстициальный нефрит*
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто Утомляемость, повышение температуры тела, периферические отеки
Часто Астения, озноб, гриппоподобное заболевание
Нечасто Синдром системной воспалительной реакции*
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Очень часто Снижение массы тела
Часто Повышение активности ГГТ, ЩФ, амилазы, липазы, концентрации креатинина крови
Нечасто Повышение активности ACT*, АЛТ*, креатинфосфокиназы*
Редко Повышение активности трансаминаз*, снижение свободного тироксина*, повышение тиреостимулирующего гормона в крови*
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции
Очень часто Инфузионные реакции
*Иммуноопосредованные НР на основании медицинского анализа
**Частота НР была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа.
***Побочные реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших мототерапию препаратом БАВЕНСИО® за пределами .
Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР)
Безопасность препарата БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с распространенным ПКР, которые получали препарат БАВЕНСИО® в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, гипертензия, утомляемость, тошнота, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, кашель, головная боль, одышка, артралгия.
В таблице 3 представлены объединенные данные о HP при лечении распространенного ПКР препаратом БАВЕНСИО® в комбинации с препаратом акситиниб.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 3
HP у пациентов, получавших терапию препаратом БАВЕНСИО® в комбинации с препаратом акситиниб в ходе клинических исследований
Частота НР
Инфекции и инвазии
Нечасто Пустулезная сыпь
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто Анемия, тромбоцитопения
Нечасто Лимфопения, эозинофилия
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто Реакция гиперчувствительности
Нарушения со стороны эндокринной системы
Очень часто Гипотиреоз
Часто Гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, тиреоидит
Нечасто Аутоиммунный тиреоидит, гипофизит
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто Снижение аппетита
Часто Гипергликемия
Нечасто Сахарный диабет, сахарный диабет типа 1
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль, головокружение
Часто Периферическая нейропатия
Нечасто Миастения gravis, миастенический синдром
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень часто Гипертензия
Часто Гипотензия, гиперемия кожи
Нечасто Миокардит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто Кашель, одышка, дисфония
Часто Пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто Тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе
Часто Сухость во рту, колит
Нечасто Аутоиммунный колит, аутоиммунный панкреатит, энтероколит, кишечная непроходимость, некротический панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто Нарушения функции печени
Нечасто Гепатит, гепатотоксичность, иммуноопосредованный гепатит, болезни печени
Нарушения со стороны кожи или подкожных тканей
Очень часто Сыпь, зуд
Часто Зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, генерализованная сыпь, акнеиформный дерматит, эритема, пятнистая сыпь, папулезная сыпь, эритематозная сыпь, дерматит, экзема, генерализованная сыпь
Нечасто Лекарственный дерматит, мультиформная эритема, псориаз
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто Боль в спине, артралгия, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто Острая почечная недостаточность
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто Утомляемость, озноб, астения, повышение температуры тела
Часто Гриппоподобное заболевание, периферические отеки
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Очень часто Снижение массы тела, повышение уровней ACT, АЛТ
Часто Повышение концентрации креатинина крови, активности амилазы, липазы, ГГТ, ЩФ, креатинфосфокиназы, трансаминаз, понижение концентрации тиреотропного гормона
Нечасто Повышение показателей функциональных проб печени
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции
Очень часто Инфузионные реакции
Описание отдельных НР
Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных НР основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими сóлидными опухолями, принимавших авелумаб, и на результатах клинических исследований, полученных у пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом.
Иммуноопосредованный пневмонит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1,2% пациентов, принимавших авелумаб. Из этих пациентов у одного (0,1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0,1%) развился пневмонит 4-й степени, и у 5 пациентов (0,3%) развился иммуноопосредованный пневмонит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2,5 мес (диапазон: 3 дня — 11 мес). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 нед (диапазон: от 4 дней до более 4 мес). У 0,3% пациентов пневмонит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все пациенты (21 человек) с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение кортикостероидами, 17 (81%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон: 1 день — 2,3 мес). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациента на момент прекращения сбора данных.
В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 0,6 % пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Ни у одного из этих пациентов не наблюдался иммуноопосредованный пневмонит ≥3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного пневмонита составляла 3,7 мес (диапазон: 2,7–8,6 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного пневмонита составила 2,6 мес (диапазон: от 3,3 нед до более 7,9 мес). Иммуноопосредованный пневмонит не стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО® . Все 3 пациента с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение высокими дозами кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 3,3 мес (диапазон: 3 нед — 22,3 мес). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 2 (66,7%) из 3 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный гепатит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0,9% (16/1,738) пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0,6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 3,2 мес (диапазон: 1 нед — 15 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2,5 мес (диапазон: от 1 дня до более 7,4 мес). У 0,5% (9/1,738) пациентов гепатит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение кортикостероидами, 15 (94%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон: 1 день — 2,5 мес).
Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 6,3% пациентов принимавших препарат авелумаб в комбинации с препаратом акситиниб. У 18 (3,7%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени и у 3 (0,6%) развился иммуноопосредованный гепатит 4-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 2,3 мес (диапазон: 2,1 нед — 14,5 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2,1 нед (диапазон: 2 дня — 8,9 мес). У 4,7% (23/489) пациентов иммуноопосредованный гепатит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все пациенты (31 человек) с иммуноопосредованным гепатитом, включая 30 (96,8%) пациентов? получали лечение кортикостероидами, и 1 пациент из них получал нестероидный иммунодепрессант. Двадцать восемь (90,3%) из 31 пациента получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2,4 нед (диапазон: 1 день — 10,2 мес). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 27 (87,1%) из 31 пациента на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный колит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1,5% пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 7 (0,4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного колита составляла 2,1 мес (диапазон: 2 дня — 11 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного колита составила 6 нед (диапазон: от 1 дня до более 14 мес). У 0,5% пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 15 (58%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон: 1 день — 2,3 мес). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 2,7% (13/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 9 (1,8%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени.
Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 5,1 мес (диапазон: 2,3 нед — 14 мес). Медиана длительности течения колита составила 1,6 нед (диапазон: от 1 дня до более 9 мес). У 0,4% (2/489) пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 13 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 12 (92,3%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2,3 нед (диапазон: 5 дней — 4,6 мес). Иммуноопосредованный колит разрешился у 10 (76,9%) из 13 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный панкреатит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный панкреатит встречался приблизительно у 1% (5/4000) пациентов с множественными типами опухолей, принимавших авелумаб, и у 0,6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0,4%) пациентов с летальным исходом.
Иммуноопосредованный миокардит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился приблизительно у 1% (5/4,000) пациентов, принимавших авелумаб. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился у 0,6% (3/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0,4%) пациентов с летальным исходом.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Заболевания щитовидной железы. В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% (98/1738) пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0,4%) — гипертиреоз, у 4 (0,2%) — тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0,2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2,8 мес (диапазон: 2 нед — 13 мес). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 1 дня до более 26 мес). У 0,1% (2/1738) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 24,7% (121/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 111 (22,7%) пациентов развился гипотиреоз, у 17 (3,5%) — гипертиреоз, у 7 (1,4%) — тиреоидит. Из этих пациентов у 2 (0,4%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2,8 мес (диапазон: 3,6 нед — 19,3 мес). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 8 дней до более 23,9 мес). У 0,2% (1/489) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 15 (12,4%) из 121 пациента на момент прекращения сбора данных.
Надпочечниковая недостаточность. В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0,5% (8/1738) пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 1 (0,1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени.
Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 2,5 мес (диапазон: 1 день — 8 мес). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон: от 2 дней до более 6 мес). У 0,1% (2/1738) пациентов недостаточность надпочечников стала причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали кортикостероиды, 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных кортикостероидов (≥40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) с последующим снижением в течение медианы времени 1 день (диапазон: 1 день — 24 дня). У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии кортикостероидами на момент завершения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 1,8% (9/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 2 (0,4%) пациентов была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 5,5 мес (диапазон: 3,6 нед — 8,7 мес). Медиана длительности течения была 2,8 мес (диапазон: от 3 дней до более 15,5 мес).
Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников не стала причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. 8 (88,9%) пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали лечение кортикостероидами и 2 (25%) из 8 получали высокие дозы кортикостероидов (≥40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) в течение медианы времени 8 дней (диапазон: 5 дней — 11 дней).
Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников разрешилась у 4 (44,4%) из 9 пациентов на момент завершения сбора данных.
Сахарный диабет типа 1. Сахарный диабет типа 1 без альтернативной этиологии развился у 0,1% (2/1738) пациентов, принимавших препарат БАВЕНСИО®, включая 2 реакции 3-й степени, которые стали причиной отмены препарата.
Сахарный диабет типа 1 без альтернативной этиологии развился у 0,1% (5/489) пациентов, принимавших препарат БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом. Из них у 1 (0,2%) пациента был зарегистрирован сахарный диабет типа 1 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков сахарного диабета типа 1 составляла 1,9 мес (диапазон: 1,1–7,3 мес). У 0,2% (1/489) пациентов, сахарный диабет типа 1 стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 5 пациентов с сахарным диабетом типа 1 получали лечение инсулином. Сахарный диабет типа 1 не разрешился ни у одного пациента на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек
Пациенты, принимавшие препарат БАВЕНСИО®. У 0,1% (1/1738) пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®.
Пациенты, принимавшие препарат БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом. Иммуноопосредованный нефрит развился у 0,4% (2/489) пациентов. Из них у 2 (0,4%) пациентов был зарегистрирован иммуноопосредованный нефрит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного нефрита составляла 1,2 мес (диапазон: 2,9 нед — 1,8 мес). Медиана длительности течения была 1,3 нед (диапазон: более чем 4 дня до 1,3 нед). Иммуноопосредованный нефрит не стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 2 пациента с иммуноопосредованным нефритом получали лечение высокими дозами глюкортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 1,1 нед (диапазон: 3 дня — 1,9 нед). Иммупоопосредованный нефрит разрешился у 1 (50%) из 2 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Гепатотоксичность (БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом)
У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом, наблюдалось увеличение AJIT и ACT 3-й и 4-й степени у 9 и 7% пациентов соответственно. У пациентов с АЛТ, в ≥3 раза превышающей ВГН (2–4-й степени, n=82), АЛТ разрешилась до 0–1-й степени у 92%. Среди 73 пациентов, которым повторно назначали монотерапию авелумабом (59%) или акситинибом (85%) или при совместном применении (55%), у 66% не было рецидивов увеличения АЛТ, в ≥3 раза превышающего ВГН.
Иммуногенность
Из 1738 пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО® в дозе 10 мг/кг в виде в/в инфузий каждые 2 нед, 1627 было обследованы на наличие антител к лекарственному препарату. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У пациентов с положительными результатами возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40 и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись наличие антител к лекарственному препарату соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определены, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно. Из 480 пациентов по крайней мере с одним достоверным результатом на наличие антител к лекарственному препарату, в любой момент времени получавших препарат авелумаб 10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 нед в комбинации с акситинибом 5 мг 2 раза в день, 453 были оценены на предмет возникающих при лечении антител к лекарственному препарату, и у 66 (14,6%) наблюдался положительный результат.
Новый метод определения антител к лекарственному препарату с улучшенной чувствительностью и толерантностью к лекарственному средству был использован для популяции ПКР. В целом, не было доказательств изменения ФК-профиля, увеличения частоты инфузионных реакций или влияния на эффективность при выработке антител к авелумабу.
Авелумаб* (Avelumab*)
ATX
L01FF04 Авелумаб
Фармакологическая группа
Противоопухолевое средство — антитела моноклональные [Противоопухолевые средства — моноклональные антитела]
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Список кодов МКБ-10
Состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
действующее вещество:
авелумаб 200,0 мг
вспомогательные вещества: D-маннитол — 510,0 мг; ледяная уксусная кислота — 6,0 мг; полисорбат 20 — 5,0 мг; натрия гидроксид — 3,0 мг; вода для инъекции — до 10 мл
Описание лекарственной формы
От бесцветного до желтоватого цвета прозрачная жидкость.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоопухолевое.
Фармакодинамика
Авелумаб — человеческий IgGl, моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа.
Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности.
Фармакокинетика
Фармакокинетику авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом.
На основании популяционного фармакокинетического (ФК)-анализа авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом, отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 нед в дозе 800 мг или 10 мг/кг.
Распределение. Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени — во внеклеточном пространстве. Объем распределения в равновесном состоянии составлял 4,72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением объем распределения авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба нехарактерно специфическое связывание с белками плазмы.
Выведение. Общий системный клиренс составляет 0,59 л/день. Согласно результатам анализа, общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32,1% (коэффициент вариации (КВ) 36,2%). Равновесная концентрация (Css) авелумаба достигалась приблизительно через 4–6 нед (2–3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 нед, с системным накоплением примерно в 1,25 раза. Период полувыведения (Т1/2) при рекомендуемой дозе составляет 6,1 дня, по данным популяционного ФК-анализа.
Особые группы пациентов
Результаты популяционного ФК-анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Масса тела. Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30–204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.
Пациенты с нарушением функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с почечной недостаточностью легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60–89 мл/мин, n=623), средней (СКФ 30–59 мл/мин, n=320) степени тяжести и пациентами с нормальной (СКФ≥90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени. В популяционном ФК-анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени (билирубин ≥ВГН или ACT >ВГН, или билирубин в 1–1,5 раз выше ВГН, n=217) и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и ACT ≥ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального института рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (концентрация билирубина в >3 раза выше ВГН) применение авелумаба не изучалось.
Показания
монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ);
поддерживающая терапия первой линии взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины (в качестве монотерапии);
распространенный почечноклеточный рак у взрослых (в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии).
Противопоказания
гиперчувствительность к препарату БАВЕНСИО® или любому компоненту препарата в анамнезе;
нарушение функции почек и печени тяжелой степени;
детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность. Данные относительно применения препарата БАВЕНСИО® у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее в моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.
Период грудного вскармливания. Данные относительно секреции препарата БАВЕНСИО® в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 мес после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.
Способ применения и дозы
Реклама: ООО "РЛС-Библиомед", ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm
Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза препарата БАВЕНСИО® при монотерапии составляет 800 мг в/в в течение 60 мин каждые 2 нед. Применение препарата БАВЕНСИО® следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.
Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб — 800 мг препарата БАВЕНСИО® в/в в течение 60 мин каждые 2 нед и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки (с интервалом между приемами 12 ч) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба — см. инструкцию по применению акситиниба.
Премедикация
Перед первыми 4 инфузиями препарата БАВЕНСИО® пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.
Коррекция дозы
Повышение или снижение дозы препарата БАВЕНСИО® не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения. Подробные рекомендации по лечению иммуноопосредованных нежелательных реакций описаны в разделе «Особые указания».
Таблица 1
Рекомендации по приостановке терапии или полной отмене препарата БАВЕНСИО®
Нежелательная реакция Степень тяжести* Коррекция терапии
Инфузионные реакции 1-я степень Снизить скорость инфузии на 50%
2-я степень Приостановить инфузию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени; возобновить инфузию со снижением скорости на 50%
3-я или 4-я степень Прекратить терапию
Пневмонит 2-я степень Приостановить терапию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени
3-я или 4-я степень, или рецидив пневмонита 2-й степени Прекратить терапию
Гепатит
Информация о препарате БАВЕНСИО® в комбинации с препаратом акситиниб представлена ниже Активность ACT или АЛТ в 3–5 раз превышает ВГН или концентрация билирубина в крови в 1,5–3 раза превышает ВГН Приостановить терапию до снижения тяжести нежелательной реакции до 0-й или 1-й степени
Активность ACT или АЛТ в >5 раз превышает ВГН или концентрация билирубина в крови в >3 раз превышает ВГН Прекратить терапию
Колит Колит или диарея 2-й или 3-й степени Приостановить терапию до снижения тяжести нежелательной реакции до 0-й или 1-й степени
Колит или диарея 4-й степени или рецидив колита 3-й степени Прекратить терапию
Панкреатит Подозрение на панкреатит Приостановить терапию
Подтвержденный панкреатит Прекратить терапию
Миокардит Подозрение на миокардит Приостановить терапию
Подтвержденный миокардит Прекратить терапию
Эндокринопатии (гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипергликемия) Эндокринопатии 3-й или 4-й степени Приостановить терапию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени
Нефрит и нарушение функции почек Концентрация креатинина в сыворотке крови, в 1,5–6 раз превышающая ВГН Приостановить терапию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени
Концентрация креатинина в сыворотке крови, более чем в 6 раз превышающая ВГН Прекратить терапию
Нежелательные реакции со стороны кожи Сыпь 3-й степени Приостановить терапию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени
Сыпь 4-й степени или рецидивирующая сыпь 3-й степени, подтвержденный синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз Прекратить терапию
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (включая миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, синдром Гийена-Барре) Для любого состояния из следующих: клинические признаки неописанных выше иммуноопосредованных нежелательных реакций 2-й или 3-й степени Приостановить терапию до снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени
Для любого состояния из следующих:
-нежелательные реакции 4-й степени или угрожающие жизни реакции (за исключением эндокринопатий, которые контролируются с помощью заместительной гормональной терапии);
- рецидивирующие иммуноопосредованные нежелательные реакции 3-й степени;
- потребность в дозе преднизона 10 мг или выше или эквивалентной дозе другого аналогичного препарата в течение более 12 нед;
- персистирующие иммуноопосредованные реакции 2-й или 3-й степени, сохраняющиеся в течение 12 нед или более Прекратить терапию
*Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии NCI для нежелательных явлений, в.4.0.
Коррекция дозы при терапии в комбинации с акситинибом
Если активность ACT или АЛТ в ≥3 раза, но <5 раз превышает ВГН или концентрация билирубина в крови в ≥1,5 раза, но <3 раз превышает ВГН, следует приостановить терапию препаратами БАВЕНСИО® и аксетиниб до снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени. Если нежелательные реакции сохраняются (более 5 дней), следует рассмотреть возможность терапии ГКС — преднизоном или аналогичным препаратом с последующим снижением дозы.
Возможность повторного назначения препарата БАВЕНСИО® или акситиниба или последовательного повторного назначения комбинации препарата БАВЕНСИО® и акситиниба следует рассмотреть после снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени.
Снижение дозы акситиниба в соответствии с инструкцией по его применению следует учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с акситинибом.
Если активность АСТ или АЛТ в ≥5 раз превышает ВГН либо в >3 раз превышает ВГН с одновременным общим билирубином, в ≥2 раза превышающим ВГН, либо билирубин в крови в ≥3 раза превышает ВГН, следует окончательно прекратить терапию как препаратом БАВЕНСИО®, так и акситинибом, и рассмотреть возможность терапии ГКС.
Рекомендации по изменению дозы акситиниба в комбинации с препаратом БАВЕНСИО®
В случае, когда препарат БАВЕНСИО® применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых изменениях дозы акситиниба — см. в инструкции по его применению.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата БАВЕНСИО® у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.
Дети. Эффективность и безопасность применения препарата БАВЕНСИО® у детей и подростков <18 лет не изучалась.
Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата БАВЕНСИО® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени недостаточно для рекомендации по применению.
Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата БАВЕНСИО® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней недостаточно для рекомендации по применению.
Правила приготовления и хранения раствора для инфузий
Препарат БАВЕНСИО® применяется только для в/в инфузий. Его не следует вводить в/в струйно (болюсно). Препарат БАВЕНСИО®разводится 0,9 или 0,45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в течение более 60 мин в виде в/в инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0,2 мкм.
Препарат БАВЕНСИО® совместим с инфузионными пакетами из полипропилена и этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из поливинилхлорида и в/в катетерами с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0,2 мкм.
Готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2–8 °С или не более 8 ч при комнатной температуре 20–25 °С. Если раствор хранился при температуре 2–8 °С, перед введением препарат необходимо довести до комнатной температуры.
Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.
1. Флакон с препаратом перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный или в нем обнаружены частицы, или у него изменился цвет, раствор использовать нельзя.
2. Отобрать необходимый объем препарата БАВЕНСИО® из флакона и развести в 0,9 или 0,45% растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.
3. Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора.
4. Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.
5. Не вводить другие препараты через тот же в/в катетер.
После инфузии препарата БАВЕНСИО® необходимо промыть катетер с помощью 0,9 или 0,45% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию.
Побочные действия
Применение препарата БАВЕНСИО® чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций (НР). Большинство из них, в т.ч. тяжелой степени, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата БАВЕНСИО®.
МКМ или местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак
Безопасность препарата БАВЕНСИО® оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с сóлидными опухолями, на основе объединенных данных n=2082, которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед. В этой популяции пациентов наиболее частыми НР на фоне применения препарата БАВЕНСИО® были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми НР ≥3-й степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными НР были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции. В таблице 2 представлены объединенные данные о НP у пациентов с сóлидными опухолями включая МКМ или местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 2
HP у пациентов, получавших терапию препаратом БАВЕНСИО® в ходе клинических исследований
Частота НР
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто Инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто Анемия
Часто Лимфопения, тромбоцитопения
Нечасто Эозинофилия**
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто Лекарственная реакция гиперчувствительности, реакция гиперчувствительности
Редко Анафилактическая реакци, реакция гиперчувствительности I типа
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто Гипотиреоз*, гипертиреоз*
Нечасто Надпочечниковая недостаточность*, аутоиммунный гипотиреоз*, тиреоидит*, аутоиммунный тиреоидит
Редко Острая недостаточность коры надпочечников*, недостаточность функции гипофиза*
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто Снижение аппетита
Часто Гипонатриемия
Нечасто Гипергликемия *
Редко Сахарный диабет*, сахарный диабет типа 1*
Нарушения со стороны нервной системы
Часто Головная боль, головокружение, периферическая нейропатия
Нечасто Миастения gravis***, миастенический синдром***
Редко Синдром Гийена-Барре*, синдром Миллера-Фишера*
Нарушения со стороны органа зрения
Редко Увеит*
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто Гипертензия
Нечасто Гиперемия кожи, гипотензия
Редко Миокардит*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто Кашель, одышка
Часто Пневмонит*
Редко Интерстициальная болезнь легких*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто Тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе
Часто Сухость во рту
Нечасто Колит*, кишечная непроходимость
Редко Панкреатит*, аутоиммунный колит*, энтероколит*, аутоиммунный панкреатит*, энтерит*, проктит*
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто Аутоиммунный гепатит
Редко Острая печеночная недостаточность*, печеночная недостаточность*, гепатит*, гепатотоксичность*
Нарушения со стороны кожи или подкожных тканей
Часто Сыпь*, зуд*, макулопапулезная сыпь*, сухость кожи
Нечасто Экзема, дерматит, зудящая сыпь*, псориаз*, эритематозная сыпь*, эритема*, генерализованная сыпь*, пятнистая сыпь*, папулезная сыпь*
Редко Мультиформная эритема*, гемморагическая сыпь*, витилиго*, генерализованный зуд*, эксфолиативный дерматит*, пемфигоид*, псориазоподобный дерматит*, медикаментозная сыпь*, красный плоский лишай*
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто Боль в спине, артралгия
Часто Миалгия
Нечасто Миозит*, ревматоидный артрит
Редко Артрит*, полиартрит*, олигоартрит*
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто Почечная недостаточность*, нефрит*
Редко Тубулоинтерстициальный нефрит*
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто Утомляемость, повышение температуры тела, периферические отеки
Часто Астения, озноб, гриппоподобное заболевание
Нечасто Синдром системной воспалительной реакции*
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Очень часто Снижение массы тела
Часто Повышение активности ГГТ, ЩФ, амилазы, липазы, концентрации креатинина крови
Нечасто Повышение активности ACT*, АЛТ*, креатинфосфокиназы*
Редко Повышение активности трансаминаз*, снижение свободного тироксина*, повышение тиреостимулирующего гормона в крови*
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции
Очень часто Инфузионные реакции
*Иммуноопосредованные НР на основании медицинского анализа
**Частота НР была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа.
***Побочные реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших мототерапию препаратом БАВЕНСИО® за пределами .
Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР)
Безопасность препарата БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с распространенным ПКР, которые получали препарат БАВЕНСИО® в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, гипертензия, утомляемость, тошнота, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, кашель, головная боль, одышка, артралгия.
В таблице 3 представлены объединенные данные о HP при лечении распространенного ПКР препаратом БАВЕНСИО® в комбинации с препаратом акситиниб.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 3
HP у пациентов, получавших терапию препаратом БАВЕНСИО® в комбинации с препаратом акситиниб в ходе клинических исследований
Частота НР
Инфекции и инвазии
Нечасто Пустулезная сыпь
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто Анемия, тромбоцитопения
Нечасто Лимфопения, эозинофилия
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто Реакция гиперчувствительности
Нарушения со стороны эндокринной системы
Очень часто Гипотиреоз
Часто Гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, тиреоидит
Нечасто Аутоиммунный тиреоидит, гипофизит
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто Снижение аппетита
Часто Гипергликемия
Нечасто Сахарный диабет, сахарный диабет типа 1
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль, головокружение
Часто Периферическая нейропатия
Нечасто Миастения gravis, миастенический синдром
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень часто Гипертензия
Часто Гипотензия, гиперемия кожи
Нечасто Миокардит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто Кашель, одышка, дисфония
Часто Пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто Тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе
Часто Сухость во рту, колит
Нечасто Аутоиммунный колит, аутоиммунный панкреатит, энтероколит, кишечная непроходимость, некротический панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто Нарушения функции печени
Нечасто Гепатит, гепатотоксичность, иммуноопосредованный гепатит, болезни печени
Нарушения со стороны кожи или подкожных тканей
Очень часто Сыпь, зуд
Часто Зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, генерализованная сыпь, акнеиформный дерматит, эритема, пятнистая сыпь, папулезная сыпь, эритематозная сыпь, дерматит, экзема, генерализованная сыпь
Нечасто Лекарственный дерматит, мультиформная эритема, псориаз
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто Боль в спине, артралгия, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто Острая почечная недостаточность
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто Утомляемость, озноб, астения, повышение температуры тела
Часто Гриппоподобное заболевание, периферические отеки
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Очень часто Снижение массы тела, повышение уровней ACT, АЛТ
Часто Повышение концентрации креатинина крови, активности амилазы, липазы, ГГТ, ЩФ, креатинфосфокиназы, трансаминаз, понижение концентрации тиреотропного гормона
Нечасто Повышение показателей функциональных проб печени
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции
Очень часто Инфузионные реакции
Описание отдельных НР
Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных НР основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими сóлидными опухолями, принимавших авелумаб, и на результатах клинических исследований, полученных у пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом.
Иммуноопосредованный пневмонит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1,2% пациентов, принимавших авелумаб. Из этих пациентов у одного (0,1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0,1%) развился пневмонит 4-й степени, и у 5 пациентов (0,3%) развился иммуноопосредованный пневмонит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2,5 мес (диапазон: 3 дня — 11 мес). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 нед (диапазон: от 4 дней до более 4 мес). У 0,3% пациентов пневмонит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все пациенты (21 человек) с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение кортикостероидами, 17 (81%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон: 1 день — 2,3 мес). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациента на момент прекращения сбора данных.
В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 0,6 % пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Ни у одного из этих пациентов не наблюдался иммуноопосредованный пневмонит ≥3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного пневмонита составляла 3,7 мес (диапазон: 2,7–8,6 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного пневмонита составила 2,6 мес (диапазон: от 3,3 нед до более 7,9 мес). Иммуноопосредованный пневмонит не стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО® . Все 3 пациента с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение высокими дозами кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 3,3 мес (диапазон: 3 нед — 22,3 мес). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 2 (66,7%) из 3 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный гепатит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0,9% (16/1,738) пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0,6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 3,2 мес (диапазон: 1 нед — 15 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2,5 мес (диапазон: от 1 дня до более 7,4 мес). У 0,5% (9/1,738) пациентов гепатит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение кортикостероидами, 15 (94%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон: 1 день — 2,5 мес).
Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 6,3% пациентов принимавших препарат авелумаб в комбинации с препаратом акситиниб. У 18 (3,7%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени и у 3 (0,6%) развился иммуноопосредованный гепатит 4-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 2,3 мес (диапазон: 2,1 нед — 14,5 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2,1 нед (диапазон: 2 дня — 8,9 мес). У 4,7% (23/489) пациентов иммуноопосредованный гепатит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все пациенты (31 человек) с иммуноопосредованным гепатитом, включая 30 (96,8%) пациентов? получали лечение кортикостероидами, и 1 пациент из них получал нестероидный иммунодепрессант. Двадцать восемь (90,3%) из 31 пациента получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2,4 нед (диапазон: 1 день — 10,2 мес). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 27 (87,1%) из 31 пациента на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный колит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1,5% пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 7 (0,4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного колита составляла 2,1 мес (диапазон: 2 дня — 11 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного колита составила 6 нед (диапазон: от 1 дня до более 14 мес). У 0,5% пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 15 (58%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон: 1 день — 2,3 мес). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 2,7% (13/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 9 (1,8%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени.
Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 5,1 мес (диапазон: 2,3 нед — 14 мес). Медиана длительности течения колита составила 1,6 нед (диапазон: от 1 дня до более 9 мес). У 0,4% (2/489) пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 13 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 12 (92,3%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2,3 нед (диапазон: 5 дней — 4,6 мес). Иммуноопосредованный колит разрешился у 10 (76,9%) из 13 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный панкреатит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный панкреатит встречался приблизительно у 1% (5/4000) пациентов с множественными типами опухолей, принимавших авелумаб, и у 0,6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0,4%) пациентов с летальным исходом.
Иммуноопосредованный миокардит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился приблизительно у 1% (5/4,000) пациентов, принимавших авелумаб. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился у 0,6% (3/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0,4%) пациентов с летальным исходом.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Заболевания щитовидной железы. В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% (98/1738) пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0,4%) — гипертиреоз, у 4 (0,2%) — тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0,2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2,8 мес (диапазон: 2 нед — 13 мес). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 1 дня до более 26 мес). У 0,1% (2/1738) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 24,7% (121/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 111 (22,7%) пациентов развился гипотиреоз, у 17 (3,5%) — гипертиреоз, у 7 (1,4%) — тиреоидит. Из этих пациентов у 2 (0,4%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2,8 мес (диапазон: 3,6 нед — 19,3 мес). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 8 дней до более 23,9 мес). У 0,2% (1/489) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 15 (12,4%) из 121 пациента на момент прекращения сбора данных.
Надпочечниковая недостаточность. В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0,5% (8/1738) пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 1 (0,1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени.
Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 2,5 мес (диапазон: 1 день — 8 мес). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон: от 2 дней до более 6 мес). У 0,1% (2/1738) пациентов недостаточность надпочечников стала причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали кортикостероиды, 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных кортикостероидов (≥40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) с последующим снижением в течение медианы времени 1 день (диапазон: 1 день — 24 дня). У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии кортикостероидами на момент завершения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 1,8% (9/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 2 (0,4%) пациентов была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 5,5 мес (диапазон: 3,6 нед — 8,7 мес). Медиана длительности течения была 2,8 мес (диапазон: от 3 дней до более 15,5 мес).
Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников не стала причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. 8 (88,9%) пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали лечение кортикостероидами и 2 (25%) из 8 получали высокие дозы кортикостероидов (≥40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) в течение медианы времени 8 дней (диапазон: 5 дней — 11 дней).
Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников разрешилась у 4 (44,4%) из 9 пациентов на момент завершения сбора данных.
Сахарный диабет типа 1. Сахарный диабет типа 1 без альтернативной этиологии развился у 0,1% (2/1738) пациентов, принимавших препарат БАВЕНСИО®, включая 2 реакции 3-й степени, которые стали причиной отмены препарата.
Сахарный диабет типа 1 без альтернативной этиологии развился у 0,1% (5/489) пациентов, принимавших препарат БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом. Из них у 1 (0,2%) пациента был зарегистрирован сахарный диабет типа 1 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков сахарного диабета типа 1 составляла 1,9 мес (диапазон: 1,1–7,3 мес). У 0,2% (1/489) пациентов, сахарный диабет типа 1 стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 5 пациентов с сахарным диабетом типа 1 получали лечение инсулином. Сахарный диабет типа 1 не разрешился ни у одного пациента на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек
Пациенты, принимавшие препарат БАВЕНСИО®. У 0,1% (1/1738) пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®.
Пациенты, принимавшие препарат БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом. Иммуноопосредованный нефрит развился у 0,4% (2/489) пациентов. Из них у 2 (0,4%) пациентов был зарегистрирован иммуноопосредованный нефрит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного нефрита составляла 1,2 мес (диапазон: 2,9 нед — 1,8 мес). Медиана длительности течения была 1,3 нед (диапазон: более чем 4 дня до 1,3 нед). Иммуноопосредованный нефрит не стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО®. Все 2 пациента с иммуноопосредованным нефритом получали лечение высокими дозами глюкортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 1,1 нед (диапазон: 3 дня — 1,9 нед). Иммупоопосредованный нефрит разрешился у 1 (50%) из 2 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Гепатотоксичность (БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом)
У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом, наблюдалось увеличение AJIT и ACT 3-й и 4-й степени у 9 и 7% пациентов соответственно. У пациентов с АЛТ, в ≥3 раза превышающей ВГН (2–4-й степени, n=82), АЛТ разрешилась до 0–1-й степени у 92%. Среди 73 пациентов, которым повторно назначали монотерапию авелумабом (59%) или акситинибом (85%) или при совместном применении (55%), у 66% не было рецидивов увеличения АЛТ, в ≥3 раза превышающего ВГН.
Иммуногенность
Из 1738 пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО® в дозе 10 мг/кг в виде в/в инфузий каждые 2 нед, 1627 было обследованы на наличие антител к лекарственному препарату. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У пациентов с положительными результатами возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40 и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись наличие антител к лекарственному препарату соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определены, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно. Из 480 пациентов по крайней мере с одним достоверным результатом на наличие антител к лекарственному препарату, в любой момент времени получавших препарат авелумаб 10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 нед в комбинации с акситинибом 5 мг 2 раза в день, 453 были оценены на предмет возникающих при лечении антител к лекарственному препарату, и у 66 (14,6%) наблюдался положительный результат.
Новый метод определения антител к лекарственному препарату с улучшенной чувствительностью и толерантностью к лекарственному средству был использован для популяции ПКР. В целом, не было доказательств изменения ФК-профиля, увеличения частоты инфузионных реакций или влияния на эффективность при выработке антител к авелумабу.
Просмотренные товары
Самолечение может быть опасным для вашего здоровья
Перед применением проконсультируйтесь со специалистом!